Роксера® Плюс, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Роксера® Плюс 10 мг + 10 мг, 20 мг + 10 мг, 40 мг + 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Международное непатентованное или группировочное наименование

розувастатин + эзетимиб

СОСТАВ

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 10 мг + 10 мг/20 мг + 10 мг/40 мг + 10 мг содержит:
Ядро
Действующие вещества:
розувастатин кальция 10,400 мг/20,800 мг/41,600 мг, эквивалентно розувастатину 10,000 мг/20,000 мг/40,000 мг;
эзетимиб 10,000 мг/10,000 мг/10,000 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая РН-112, лактоза, маннитол, кросповидон, тип А, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, повидон К 30, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный, безводный
Оболочка пленочная
Смесь для покрытия: готовая смесь для использования, содержащая лактозу моногидрат, гипромеллозу, титана диоксид (Е171), триацетин; краситель железа оксид желтый (Е172) (для таблеток 10 мг + 10 мг), краситель железа оксид красный (Е172) (для таблеток 20 мг + 10 мг и 40 мг + 10 мг), краситель железа оксид черный (Е172) (для таблеток 40 мг + 10 мг)

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки 10 мг + 10 мг:
Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого или светло-коричневато-желтого, или светло-коричнево-желтого цвета, с гравировкой «R2» на одной стороне.
Вид на изломе: шероховатая масса белого или почти белого цвета с пленочной оболочкой светло-желтого или светло-коричневато-желтого, или светло-коричнево-желтого цвета.

Таблетки 20 мг + 10 мг:
Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, с гравировкой «R4» на одной стороне.
Вид на изломе: шероховатая масса белого или почти белого цвета с пленочной оболочкой светло-розового цвета.

Таблетки 40 мг + 10 мг:
Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-серовато-фиолетового до светло-серо-фиолетового цвета, с гравировкой «R5» на одной стороне.
Вид на изломе: шероховатая масса белого или почти белого цвета с пленочной оболочкой от светло-серовато-фиолетового до светло-серо-фиолетового цвета.

Показания к применению

Первичная гиперхолестеринемия/семейная гомозиготная гиперхолестеринемия

Препарат Роксера® Плюс показан взрослым пациентам с первичной гиперхолестеринемией (тип IIа по Фредриксону, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (тип IIb по Фредриксону) в качестве дополнения к диете и другим немедикаментозным методам лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела).
Препарат Роксера® Плюс показан в качестве заместительной терапии пациентам, получающим розувастатин и эзетимиб в соответствующих дозах.

Способ применения и дозы

Внутрь, возможен прием в любое время суток независимо от времени приема пищи.
Рекомендуемая доза препарата Роксера® Плюс – 1 таблетка в сутки.

До начала терапии препаратом Роксера® Плюс пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения.
Препарат Роксера® Плюс не подходит для начального курса терапии. В начале терапии или в случае необходимости коррекции дозы следует применять розувастатин и эзетимиб в качестве монопрепаратов. После определения надлежащих доз монопрепаратов, позволяющих достичь адекватного контроля состояния пациента, возможен переход на фиксированную комбинацию, содержащую розувастатин и эзетимиб в соответствующих дозах.
Через 2-4 недели после начала лечения и/или при превышении дозы препарата необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).

Одновременное применение с секвестрантами желчных кислот
Препарат Роксера® Плюс следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 4 часа после приема секвестрантов желчных кислот.

Применение у отдельных групп пациентов
Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет)
Рекомендуемая начальная доза розувастатина пациентам старше 70 лет составляет 5 мг в сутки. Препарат Роксера® Плюс не подходит для начальной терапии у данной группы пациентов. Начало лечения или коррекция дозы (если это необходимо) должны выполняться только монокомпонентами, после определения надлежащих доз возможен переход к применению фиксированной комбинации с соответствующей дозировкой.
Пациенты с нарушением функции почек
Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести (КК ? 30 мл/мин) не требуется.
Препарат в дозировке 40 мг + 10 мг противопоказан у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин).
Применение препарата Роксера® Плюс пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) противопоказано для всех дозировок (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью менее 7 баллов по шкале Чайлд-Пью системная экспозиция розувастатина не увеличивалась. В то же время увеличение системной экспозиции наблюдалось у пациентов с печеночной недостаточностью 8-9 баллов по шкале Чайлд-Пью. У таких пациентов следует оценить функциональное состояние почек. Опыт применения розувастатина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствует.
У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Применение препарата Роксера® Плюс пациентам с нарушением функции печени средней (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (> 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести противопоказано.
Препарат Роксера® Плюс противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе.
Этнические группы
У пациентов монголоидной расы отмечено увеличение системной экспозиции розувастатина. Для пациентов монголоидной расы рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг, в связи с чем комбинированный препарат Роксера® Плюс с фиксированными дозами не подходит для начальной терапии в данной группе пациентов. Применение препарата Роксера® Плюс следует начинать только после подбора подходящих доз обоих монокомпонентов. Применение препарата в дозировке 40 мг + 10 мг у представителей монголоидной расы противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Генетический полиморфизм
Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Пациентам, у которых установлены такие типы полиморфизма, рекомендуется применять более низкую суточную дозу препарата Роксера® Плюс. Для пациентов-носителей генотипов с.521СС или с.421АА рекомендуемая максимальная дозировка составляет 20 мг + 10 мг один раз в сутки.
Пациенты, предрасположенные к миопатии
Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов с наличием факторов, предрасполагающих к развитию миопатии, составляет 5 мг. Препарат Роксера® Плюс может назначаться только после соответствующего подбора доз обоих монокомпонентов.
Применение препарата в дозировке 40 мг + 10 мг у пациентов, имеющих в семейном анамнезе наследственные мышечные заболевания, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующая терапия
Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (в частности, ОАТР1В1 и BCRP). При одновременном применении препарата Роксера® Плюс с такими лекарственными препаратами как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром, повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск развития миопатии (включая рабдомиолиз) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»). В таких случаях следует оценить возможность применения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Роксера® Плюс. При необходимости применения указанных выше препаратов и препарата Роксера® Плюс следует оценить соотношение пользы и риска применения сопутствующей терапии и розувастатина и рассмотреть возможность снижения дозы, перейдя на терапию монопрепаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Дети
Безопасность и эффективность применения препарата Роксера® Плюс у детей младше 18 лет не установлены. Применение препарата Роксера® Плюс противопоказано у пациентов младше 18 лет.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».
• Заболевания печени в активной фазе (включая стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз и повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН)).
• Нарушение функции печени средней (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (? 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести.
• Нарушение функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин).
• Миопатия.
• Одновременный прием с софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром.
• Одновременный прием циклоспорина.
• Беременность, период грудного вскармливания, применение у женщин детородного возраста, не использующих адекватные методы контрацепции.
• Редко встречающаяся наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
• Возраст до 18 лет (ввиду недостаточности данных о безопасности и эффективности).
Для дозировки 40 мг + 10 мг
Наличие следующих факторов риска развития миопатии/рабдомиолиза:
• почечная недостаточность средней степени тяжести (КК < 60 мл/мин);
            - гипотиреоз;
            - миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
            - чрезмерное употребление алкоголя;
            - состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина;
            - одновременный прием фибратов.
• Пациенты монголоидной расы.
• Наследственные мышечные заболевания в анамнезе, в т. ч. в семейном анамнезе.

Особые указания и меры предосторожности

С осторожностью
• Состояния, свидетельствующие о развитии миопатии или предрасполагающие к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (сепсис, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги);
• гипотиреоз;
• возраст старше 70 лет;
• состояния, при которых отмечено повышение концентрации розувастатина в плазме крови;
• пациенты монголоидной расы;
• одновременное применение с фибратами, антикоагулянтами непрямого действия, включая варфарин или флуиндион;
• миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
• чрезмерное употребление алкоголя;
• заболевания печени в анамнезе или печеночная недостаточность;
• почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (КК > 30 мл/мин);
• почечная недостаточность легкой степени тяжести (КК > 60 мл/мин) (для дозировки 40 мг + 10 мг).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Противопоказанные комбинации

Розувастатин + эзетимиб
Циклоспорин
Одновременное применение комбинации розувастатин + эзетимиб с циклоспорином противопоказано.

Розувастатин
Циклоспорин
Во время применения комбинации розувастатина и циклоспорина значение AUC розувастатина было в среднем в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев (см. Таблицу 1), такая комбинация не влияет на плазменные концентрации циклоспорина.

Эзетимиб
Циклоспорин
В исследовании с участием 8 пациентов с трансплантацией почки в анамнезе и КК более 50 мл/мин при терапии циклоспорином в постоянных дозах однократный прием эзетимиба в дозе 10 мг вызывал увеличение среднего значения AUC для суммарного эзетимиба в 3,4 раза (диапазон от 2,3 до 7,9 раза) по сравнению со значениями в популяции здоровых добровольцев, получавших только эзетимиб в другом исследовании (n = 17). В другом исследовании у пациента с трансплантацией почки и тяжелой почечной недостаточностью в анамнезе при приеме циклоспорина и нескольких других лекарственных средств отмечалось увеличение воздействия суммарного эзетимиба в 12 раз по сравнению со значениями у пациентов, получавших монотерапию эзетимибом, в группе контроля. В перекрестном исследовании с двумя периодами у 12 здоровых участников, получавших эзетимиб в дозе 20 мг ежедневно в течение 8 дней, однократный прием 100 мг циклоспорина на 7-й день способствовал повышению значения AUC циклоспорина в среднем на 15 % (диапазон снижения на 10 % до повышения на 51 %) по сравнению с однократным приемом только циклоспорина в дозе 100 мг. Контролируемое исследование по оценке влияния приема эзетимиба на действие циклоспорина при одновременном приеме этих препаратов у пациентов с трансплантацией почки не проводилось.

Нерекомендованные комбинации

Розувастатин
Фибраты и другие гиполипидемические препараты
Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к повышению Сmax и AUC розувастатина в 2 раза.
Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается значимого фармакокинетического взаимодействия розувастатина с фенофибратом, однако фармакодинамическое взаимодействие исключить нельзя. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (более 1 г в сутки) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно, в связи с тем, что данные препараты могут самостоятельно вызывать миопатию при применении в качестве монотерапии (см. раздел «Особые указания»). Одновременное применение препарата в дозе 40 мг + 10 мг с фибратами противопоказано.

Ингибиторы протеазы ВИЧ
Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение с ингибиторами протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина (см. Таблицу 2). В фармакокинетическом исследовании одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного препарата на основе двух ингибиторов протеазы (300 мг атазанавира + 100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к увеличению значений AUC и Сmax розувастатина приблизительно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и комбинаций некоторых ингибиторов протеазы ВИЧ может быть рассмотрено после тщательной оценки коррекции дозы на основании ожидаемого увеличения концентрации розувастатина в плазме крови (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания», Таблицу 2).

Ингибиторы белков-переносчиков
Розувастатин является субстратом для определенных белков-переносчиков, включая транспортер печеночного переноса ОАТР1В1 и эффлюксный транспортер BCRP. Одновременное применение розувастатина с другими лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами этих белков-переносчиков, может приводить к повышению плазменных концентраций розувастатина и повышению риска развития миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания», Таблицу 2).

Фузидовая кислота
Риск развития миопатии, включая развитие рабдомиолиза, может быть повышен при одновременном применении розувастатина и фузидовой кислоты. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или совместный) неизвестен. Сообщалось о случаях развития рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получающих эту комбинацию.
При необходимости систематического применения фузидовой кислоты розувастатин должен быть исключен из терапии на время лечения фузидовой кислотой (см. раздел «Особые указания»).

Эзетимиб
Фибраты и другие гиполипидемические препараты
Пациенты, получающие фенофибрат и эзетимиб, должны быть осведомлены о возможном риске развития ЖКБ и заболеваний желчного пузыря (см. разделы «С осторожностью» и «Особые указания»).
При подозрении на ЖКБ необходимо провести исследование желчного пузыря и отменить прием препарата.
Одновременное применение фенофибрата или гемфиброзила с эзетимибом умеренно повышало концентрацию суммарного эзетимиба (приблизительно в 1,5 и 1,7 раз соответственно).
Одновременное применение эзетимиба с другими фибратами не изучалось.
Фибраты могут увеличивать экскрецию холестерина в желчь, что, в свою очередь, может привести к холелитиазу. В доклинических исследованиях эзетимиб в ряде случаев повышал концентрацию ХС в желчи. Риск образования камней в желчном пузыре, связанный с терапевтическим применением эзетимиба, исключить нельзя.

Другие взаимодействия

Розувастатин
Изоферменты системы цитохрома Р450
Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является непрофильным субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов системы цитохрома Р450. Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).
Антациды
Одновременное применение розувастатина и суспензии антацидов, содержащей магния и/или алюминия гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина приблизительно на 50 %. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.
Антикоагулянты, антагонисты витамина К
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, начало лечения розувастатином или повышение его дозы у пациентов, одновременно получающих лечение антагонистами витамина К (например, варфарином или другим кумариновым антикоагулянтом), может приводить к повышению МНО. Прекращение применения розувастатина или уменьшение его дозы может приводить к снижению МНО. В таких случаях рекомендуется проводить регулярный контроль МНО.
Эритромицин
Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к снижению AUQ0-t розувастатина на 20 % и Сmax розувастатина на 30 %. Это взаимодействие может быть вызвано усилением перистальтики кишечника, связанного с применением эритромицина.
Пероральные контрацептивы/заместительная гормональная терапия (ЗГТ)
Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов.
Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и ЗГТ отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичный эффект и при применении данного сочетания. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентками.
Другие лекарственные препараты
На основании результатов исследований по специфическому взаимодействию можно сделать вывод о том, что не ожидается какого-либо клинически значимого лекарственного взаимодействия розувастатина с дигоксином.
Эзетимиб
Изоферменты системы цитохрома Р450
В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует изоферменты цитохрома Р450. Не наблюдалось каких-либо клинически значимых взаимодействий между эзетимибом и другими лекарственными препаратами на уровне метаболизма с участием изоферментов CYP1А2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 или N-ацетилтрансферазой.
Антациды
Одновременное применение антацидов снижало скорость абсорбции эзетимиба, но не оказывало какого-либо воздействия на его биодоступность. Такое снижение скорости абсорбции не рассматривается как клинически значимое.
Колестирамин
Одновременное применение колестирамина уменьшало средний показатель AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиба глюкуронид) приблизительно на 55 %. Эффект дополнительного снижения концентрации ХС-ЛПНП за счет одновременного применения эзетимиба и колестирамина может быть уменьшен данным взаимодействием.
Антикоагулянты, антагонисты витамина К
Сопутствующее применение эзетимиба (10 мг один раз в сутки) не оказывало значимого воздействия на биодоступность варфарина и протромбиновое время в исследовании с участием 12 здоровых взрослых мужчин. Однако имеются пострегистрационные сообщения о повышении международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, принимавших эзетимиб одновременно с варфарином или флуиндионом. При добавлении эзетимиба к терапии варфарином (или другим кумариновым антикоагулянтом) или флуиндионом следует осуществлять мониторинг МНО (см. раздел «С осторожностью»).
Другие лекарственные препараты
В исследованиях клинического взаимодействия эзетимиб не оказывал какого-либо влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел), глипизида, толбутамида или мидазолама во время сопутствующего применения. Циметидин при одновременном применении с эзетимибом не оказывал какого-либо воздействия на биодоступность эзетимиба.

Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина (см. Таблицу 2)
Дозу розувастатина следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими его экспозицию. Максимальную суточную дозу розувастатина следует корректировать так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с комбинацией ритонавиром + атазанавиром – 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).
Тикагрелор
Тикагрелор может влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его кумуляции. В некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня КФК и рабдомиолизу, хотя точный механизм неизвестен.
Если наблюдается увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу снижать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина выше 20 мг.

Таблица 2. Влияние сопутствующей терапии на экспозицию розувастатина (AUC, данные приведены в порядке убывания) – результаты опубликованных клинических исследований
Увеличение экспозиции (AUC) розувастатина в 2 и более раза
Режим сопутствующей терапии Режим дозирования розувастатина Изменение AUC розувастатина*
Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (400 мг/100 мг/100 мг) + воксилапревир (100 мг) 1 раз в сутки 15 дней 10 мг однократно Увеличение в 7,4 раза
Циклоспорин от 75 мг 2 раза в сутки до 200 мг 2 раза в сутки 6 месяцев 10 мг 1 раз в сутки, 10 дней Увеличение в 7,1 раза
Даролутамид 600 мг 2 раза в сутки 5 дней 5 мг однократно Увеличение в 5,2 раза
Регорафениб 160 мг 1 раз в сутки 14 дней 5 мг однократно Увеличение в 3,8 раза
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки 8 дней 10 мг однократно Увеличение в 3,1 раза
Симепревир 150 мг 1 раз в сутки 7 дней 10 мг однократно Увеличение в 2,8 раза
Велпатасвир 100 мг 1 раз в сутки 10 мг однократно Увеличение в 2,7 раза
Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки/дасабувир 400 мг 2 раза в сутки 14 дней 5 мг однократно Увеличение в 2,6 раза
Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг 1 раз в сутки 11 дней 10 мг однократно Увеличение в 2,3 раза
Глекапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки 7 дней 5 мг 1 раз в сутки 7 дней Увеличение в 2,2 раза
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки 17 дней 20 мг 1 раз в сутки, 7 дней Увеличение в 2,1 раза
Клопидогрел 300 мг (нагрузочная доза), затем 75 мг через 24 часа 20 мг однократно Увеличение в 2,0 раза
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки 7 дней 80 мг однократно Увеличение в 1,9 раза 
Увеличение экспозиции розувастатина менее чем в 2 раза
Эльтромбопаг 75 мг 1 раз в сутки 5 дней 10 мг однократно Увеличение в 1,6 раза
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки 7 дней 10 мг 1 раз в сутки, 7 дней Увеличение в 1,5 раза
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки 11 дней 10 мг однократно Увеличение в 1,4 раза
Дронедарон 400 мг 2 раза в сутки Нет данных Увеличение в 1,4 раза
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки 5 дней 10 мг или 80 мг однократно Увеличение в 1,4 раза**
Эзетимиб 10 мг 1 раз в сутки 14 дней 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней Увеличение в 1,2 раза**
Снижение экспозиции розувастатина
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки 7 дней 80 мг однократно Снижение на 20 %
Байкалин 50  мг 3 раза в сутки 14 дней 20 мг однократно Снижение на 47 %
* Данные, представленные в виде кратного изменения AUC, являются отношением этого показателя на фоне сопутствующей терапии к значению показателя при монотерапии розувастатином. Данные, представленные в виде % изменения, являются разницей в % между показателем AUC на фоне сопутствующей терапии и значением показателя при монотерапии розувастатином.
** Было проведено несколько исследований взаимодействия с разными дозами розувастатина, наиболее значимое соотношение показано в таблице.

Следующие лекарственные препараты/комбинации препаратов не оказали клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг 7 дней; фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки 7 дней; флуконазол 200 мг 1 раз в сутки 11 дней; фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки 8 дней; кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки 7 дней; рифампицин 450 мг 1 раз в сутки 7 дней; силимарин 140 мг 3 раза в сутки 5 дней.

Особые указания

Влияние на скелетно-мышечную и соединительную ткани
В период пострегистрационного применения эзетимиба сообщалось о случаях возникновения миопатии и рабдомиолиза. Большинство пациентов, у которых был диагностирован рабдомиолиз, принимали статины одновременно с эзетимибом. Однако очень редко сообщалось о развитии рабдомиолиза при применении эзетимиба в монотерапии и при его одновременном применении с препаратами, прием которых характеризуется повышенным риском развития рабдомиолиза.
О влиянии на скелетную мускулатуру, например, о развитии миалгии, миопатии и, в редких случаях, рабдомиолиза сообщалось у пациентов, которые получали лечение розувастатином во всех дозах, но в особенности при приеме доз, превышающих 20 мг в сутки. Об очень редких случаях развития рабдомиолиза сообщалось на фоне применения эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы. Фармакодинамическое взаимодействие нельзя исключить, и при их комбинированном применении следует соблюдать осторожность. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота развития рабдомиолиза, связанного с приемом розувастатина, при пострегистрационном применении выше при приеме дозы 40 мг в сутки.
Если при появлении мышечных симптомов возникает подозрение на миопатию или диагноз подтвержден показателем КФК, более чем в 10 раз превышающим ВГН, применение препарата Роксера® Плюс и любых других препаратов, которые пациент одновременно принимает, следует немедленно прекратить.
В пострегистрационном применении эзетимиба сообщалась о случаях развития миопатии и рабдомиолиза. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, применяли статин одновременно с эзетимибом. Все пациенты, которым назначается терапия комбинацией розувастатин + эзетимиб, должны быть предупреждены о риске развития миопатии и рабдомиолиза и о необходимости немедленно сообщать врачу о появлении любой необъяснимой мышечной боли, болезненности мышц, слабости или спазмов, особенно в сочетании с лихорадкой.
В клиническом исследовании с участием 18144 пациентов с ИБС и получавших комбинацию симвастатин + эзетимиб в дозе 40 мг + 10 мг ежедневно (n = 9067) или монотерапию симвастатином в дозе 40 мг ежедневно (n = 9077) (медиана длительности наблюдения составила 6 лет), частота развития миопатии составила 0,2 % в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0,1 % в группе пациентов, принимавших симвастатин, где миопатия определялась как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее, чем в 10 раз выше ВГН или двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН. Частота развития рабдомиолиза составила 0,1 % в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0,2 % в группе пациентов, принимавших симвастатин, где рабдомиолиз определялся как необъяснимая мышечная слабость или боль, сопровождавшаяся повышением активности КФК не менее, чем в 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, или активностью КФК не менее 10000МЕ/мл без признаков нарушения функции почек (см. раздел «Побочное действие»).
Определение активности КФК
Активность КФК в плазме крови нельзя определять после интенсивных физических нагрузок и при наличии других возможных причин повышения ее активности, это может привести к неверной интерпретации полученных результатов. Если исходная сывороточная активность КФК существенно превышена (в 5 раз выше ВГН), то через 5-7 дней следует провести повторный анализ. Нельзя начинать терапию, если результаты повторного анализа подтверждают исходную высокую сывороточную активность КФК (более чем 5-кратное превышение ВГН).
Перед началом лечения
• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• заболевания мышц в анамнезе (в том числе в семейном анамнезе);
• миотоксические явления при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
• чрезмерное употребление алкоголя;
• возраст старше 70 лет;
• состояния, при которых может повышаться концентрация розувастатина в плазме крови;
• одновременное применение фибратов.
У таких пациентов необходимо оценить соотношение пользы и риска терапии и, в случае необходимости терапии комбинацией розувастатин + эзетимиб, проводить клиническое наблюдение за пациентом во время лечения. Если исходная сывороточная активность КФК выше более чем в 5 раз по сравнению с ВГН, терапию препаратом начинать не следует.
Во время лечения
Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного обращения к врачу в случае неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмов, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять сывороточную активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если сывороточная активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если сывороточная активность КФК не более чем в 5 раз превышает ВГН). Если симптомы исчезают, а сывороточная активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о возобновлении применения препарата Роксера® Плюс или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при условии тщательного медицинского наблюдения. Контроль сывороточной активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.
Отмечались очень редкие сообщения о случаях ИОНМ во время или после лечения некоторыми статинами, в том числе розувастатином. Клинически ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением показателей сывороточной активности КФК, которое сохраняется, несмотря на прекращение лечения статинами.
Признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии не отмечено. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фиброевой кислоты (например, гемфиброзил), циклоспорином, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г в сутки), противогрибковыми средствами – производными азола, ингибиторами протеазы ВИЧ и макролидными антибиотиками. При одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы гемфиброзил увеличивает риск развития миопатии. Таким образом, одновременное применение комбинации розувастатин + эзетимиб и гемфиброзила не рекомендуется. Должно быть тщательно взвешено соотношение риска и возможной пользы при одновременном применении комбинации розувастатин + эзетимиб и фибратов или липидснижающих доз никотиновой кислоты. Прием комбинации розувастатин + эзетимиб в дозе 40 мг + 10 мг с фибратами противопоказан (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Через 2-4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы препарата необходим контроль показателей липидного объема (при необходимости требуется коррекция дозы).
Препарат Роксера® Плюс не должен применяться у пациентов с острыми состояниями, которые могут привести к миопатии, или состояниями, предрасполагающими к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).
Влияние на функцию печени
В контролируемых клинических исследованиях с одновременным применением эзетимиба и статина у пациентов наблюдались последовательные повышения активности «печеночных» трансаминаз (в 3 и более раз выше ВГН). Согласно результатам клинического исследования, частота последовательных повышений активности «печеночных» трансаминаз (не менее чем в 3 раза выше ВГН) составляла 2,5 % в группе пациентов, принимавших комбинацию симвастатин + эзетимиб в дозе 40 мг + 10 мг, и 2,3 % в группе пациентов, принимавших только симвастатин в дозировке 40 мг (см раздел «Побочное действие»).
При одновременном применении эзетимиба с розувастатином следует выполнять обследование функции печени на момент начала лечения и впоследствии при наличии клинических показаний.
Препарат Роксера® Плюс, как и другие препараты, содержащие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует применять с осторожностью у пациентов, которые потребляют чрезмерное количество алкоголя и/или имеющих в анамнезе заболевания печени (см. раздел «С осторожностью»). Рекомендуется проводить определение функциональных проб печени до начала терапии и через 3 месяца после ее начала. Применение препарата Роксера® Плюс следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН.
Частота сообщений о случаях серьезных нежелательных явлений со стороны печени, включая преимущественно повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови, была выше при приеме розувастатина в дозе 40 мг.
У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома необходимо провести лечение основного заболевания до начала терапии препаратом Роксера® Плюс.
Применение комбинации розувастатин + эзетимиб у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени тяжести (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) противопоказано ввиду отсутствия достаточных клинических данных о влиянии повышенной экспозиции эзетимиба на эту группу пациентов.
Влияние на функцию почек
У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (особенно 40 мг в сутки), сообщалось о развитии канальцевой протеинурии, которая в большинстве случаев была преходящей. Развитие протеинурии не свидетельствовало об остром заболевании или прогрессировании заболевания почек. У пациентов, принимающих комбинацию розувастатин + эзетимиб в дозе 40 мг + 10 мг, рекомендуется регулярно контролировать показатели функции почек во время лечения.
Сахарный диабет 2 типа
При применении статинов возможно повышение концентрации глюкозы в крови. У некоторых пациентов из группы высокого риска развития сахарного диабета такие изменения могут приводить к его манифестации, что является показанием для назначения гипогликемической терапии. Однако снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний на фоне приема статинов превышает риск развития сахарного диабета, поэтому данный фактор не должен служить основанием для отмены лечения статинами. За пациентами группы риска (концентрация глюкозы в крови натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышение концентрации ТГ, артериальная гипертензия в анамнезе) следует установить врачебное наблюдение и регулярно проводить контроль биохимических показателей.
В клиническом исследовании JUPITER общая частота развития сахарного диабета составила 2,8 % в группе применения розувастатина и 2,3 % в группе плацебо, в основном у пациентов с концентрацией глюкозы в крови натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.
Интерстициальное заболевание легких
При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение веса и лихорадка).
При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию комбинацией розувастатин + эзетимиб.
Ингибиторы протеазы ВИЧ
У пациентов, получавших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы ВИЧ в комбинации с ритонавиром, наблюдалось повышение системной экспозиции розувастатина. Следует оценить пользу гиполипидемического действия розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы ВИЧ, и потенциальный риск воздействия повышенных плазменных концентраций розувастатина в начале лечения, а также при повышении дозы розувастатина. Одновременное применение определенных ингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется до тех пор, пока доза розувастатина не будет соответственно скорректирована (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Фибраты
Безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с фибратами (кроме фенофибрата) изучена недостаточно.
При подозрении на ЖКБ необходимо провести исследование желчного пузыря, следует прекратить терапию или подобрать альтернативную гиполипидемическую терапию.
Антикоагулянты
При одновременном применении препарата Роксера® Плюс с варфарином (или другими антикоагулянтами кумаринового ряда) или флуиндионом необходимо контролировать показатели МНО (см. разделы «С осторожностью», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Фузидовая кислота
Комбинация розувастатин + эзетимиб не должна применяться одновременно или в течение 7 дней после прекращения терапии препаратами фузидовой кислоты. Пациенты, регулярно принимающие фузидовую кислоту, должны прекратить терапию статинами. Были получены сообщения о рабдомиолизе (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получающих фузидовую кислоту одновременно со статином. Пациент должен немедленно обратиться к врачу при появлении любых симптомов мышечной слабости, чувствительности или боли.
Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после приема последней дозы фузидовой кислоты.
В исключительных случаях, когда необходима продолжительная системная терапия фузидовой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения препарата Роксера® Плюс и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена в каждом конкретном случае и проводиться под строгим наблюдением врача.
Тяжелые кожные нежелательные реакции
При приеме розувастатина сообщалось о тяжелых кожных нежелательных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), которые могут быть опасными для жизни или фатальными. При назначении препарата пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и находиться под тщательным медицинским наблюдением. При появлении указанных признаков и симптомов следует немедленно прекратить прием препарата и рассмотреть возможность альтернативного лечения.
Если на фоне приема препарата Роксера® Плюс у пациента развилась тяжелая кожная нежелательная реакция (такая как синдром Стивенса-Джонсона или DRESS-синдром), применение его у данного пациента впредь никогда не должно возобновляться.
Дети и подростки
Применение препарата Роксера® Плюс у детей и подростков в возрасте младше 18 лет противопоказано ввиду отсутствия данных о безопасности и эффективности (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).
Этнические особенности
В ходе фармакокинетических исследований у представителей монголоидной расы, по сравнению с представителями европеоидной расы, отмечено увеличение плазменной концентрации розувастатина.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Препарат Роксера® Плюс противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.
Женщины репродуктивного возраста должны использовать адекватные методы контрацепции.
Беременность
Поскольку ХС и вещества, синтезируемые из ХС, важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы для плода превышает пользу применения препарата при беременности для матери. В ходе исследований у животных были получены ограниченные данные о репродуктивной токсичности.
В случае наступления беременности в процессе терапии применение препарата должно быть немедленно прекращено.
Клинических данных о применении эзетимиба при беременности нет. Исследования на животных с введением эзетимиба не выявили прямых и опосредованных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, развития эмбриона/плода, родов и постнатального развития.
Период грудного вскармливания
Препарат Роксера® Плюс противопоказан в период грудного вскармливания.
Исследования на животных показали, что розувастатин и эзетимиб выделяются в молоко у крыс. Данные о выделении розувастатина и эзетимиба в грудное молоко у человека отсутствуют.
Фертильность
Данные клинических исследований по влиянию эзетимиба на фертильность у человека отсутствуют. Эзетимиб не оказывал влияния на фертильность самцов и самок крыс.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Ввиду вероятности появления головокружения при приеме препарата Роксера® Плюс необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Побочное действие

Нежелательные реакции, наблюдаемые при применении розувастатина, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. Менее 4 % пациентов, принимавших розувастатин, досрочно выбыли из контролируемых клинических исследований по причине развития нежелательных реакций. Профиль нежелательных реакций на розувастатин представлен на основании данных клинических исследований и большого опыта пострегистрационного применения.
Нежелательные реакции наблюдались при приеме эзетимиба в монотерапии (n = 2396) с частотой, превышающей аналогичную частоту при приеме плацебо (n = 1159), или при одновременном приеме эзетимиба со статином (n = 11308) с частотой, превышающей аналогичную частоту при приеме статина в монотерапии (n = 9361). Пострегистрационные нежелательные реакции на эзетимиб представлены по данным отчетов по применению эзетимиба в монотерапии или одновременно со статином.

Классификация частоты развития побочных эффектов, рекомендуемая Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ):
очень часто                                             >= 1/10
часто                                                   от >= 1/100 до < 1/10
нечасто                                               от >= 1/1000 до < 1/100
редко                                                   от >= 1/10000 до < 1/1000
очень редко                                             < 1/10000
частота неизвестна                             не может быть оценена на основе имеющихся данных.
 
MedDRA
Класс систем органов Побочное действие Частота встречаемости
  Розувастатин Эзетимиб
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Тромбоцитопения Редко2 Частота неизвестна5
Нарушения со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек Редко2 -
 Реакции гиперчувствительности (включая кожную сыпь, крапивницу, анафилактические реакции и ангионевротический отек) - Частота неизвестна5
Нарушения со стороны эндокринной системы Сахарный диабет 2 типа Часто1,2 -
Нарушения со стороны обмена веществ Снижение аппетита - Нечасто3
Нарушения психики Депрессия Частота неизвестна2 Частота неизвестна5
Нарушения со стороны нервной системы Головная боль Часто2 Часто4
 Головокружение Часто2 Частота неизвестна5
 Полинейропатия Очень редко2 -
 Потеря памяти Очень редко2 -
 Периферическая нейропатия Частота неизвестна2 -
 Нарушения сна (включая бессонницу и кошмарные сновидения) Частота неизвестна2 -
 Парестезия - Нечасто4
Частота неизвестна5
Нарушения со стороны сосудов Ощущение приливов к кожным покровам -
  Нечасто3
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Кашель Частота неизвестна2 Нечасто3
 Одышка Частота неизвестна2 Частота неизвестна5
Нарушения со стороны пищеварительной системы Запор Часто2 Частота неизвестна5
 Тошнота Часто2 Нечасто3
 Боль в животе Часто2 Часто3
 Метеоризм - Часто3
 Диспепсия - Нечасто3
 Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) - Нечасто3
 Панкреатит Редко2 Частота неизвестна5
 Диарея Частота неизвестна2 Часто3
 Сухость слизистой оболочки полости рта - Нечасто4
 Гастрит - Нечасто4
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови Редко2 -
 Желтуха Очень редко2 -
 Гепатит Очень редко2 Частота неизвестна5
 Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) - Частота неизвестна5
 Холецистит - Частота неизвестна5
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Кожный зуд Нечасто2 Нечасто4
 Кожная сыпь Нечасто2 Нечасто4
 Крапивница Нечасто2 Нечасто4
 Синдром Стивенса-Джонсона Частота неизвестна2 -
 Мультиформная эритема - Частота неизвестна5
 Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) Частота неизвестна -
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Миалгия Часто2 Часто4
Частота неизвестна5
 Миопатия (включая миозит) Редко2 Частота неизвестна5
 Рабдомиолиз Редко2 Частота неизвестна5
 Артралгия Очень редко2 Нечасто3
 Мышечные спазмы3 - Нечасто3
 Боль в шее - Нечасто3
 Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия (ИОНМ) Частота неизвестна2 -
 Поражение сухожилий, иногда осложненное разрывом Частота неизвестна2 -
 Боль в спине - Нечасто4
 Мышечная слабость - Нечасто4
 Боль в конечности - Нечасто4
 Волчаночноподобный синдром, разрыв мышцы Редко -
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Гематурия Очень редко2 -
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Гинекомастия Очень редко2 -
Общие расстройства и нарушения в месте введения Астения Часто2 Нечасто4,5
 Повышенная утомляемость - Часто3
 Боль в грудной клетке - Нечасто3
 Боль - Нечасто3
 Отеки Частота неизвестна2 -
 Периферические отеки - Нечасто4
Лабораторные и инструментальные данные Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ) в плазме крови - Часто4
Нечасто3
 Дозозависимое повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) в плазме крови - Нечасто3
 Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы в плазме крови - Нечасто3
 Отклонение от нормы показателей функции печени - Нечасто3
1 Частота встречаемости для розувастатина будет зависеть от наличия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак >= 5,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2, повышенная концентрация ТГ в плазме крови, наличие артериальной гипертензии в анамнезе).
2 Нежелательные реакции, связанные с применением розувастатина, зарегистрированные на основании проведенных клинических исследований и пострегистрационных исследований.
3 Применение эзетимиба в монотерапии. Нежелательные реакции были выявлены у пациентов, принимающих эзетимиб (n = 2396) в сравнении с плацебо (n = 1159).
4 Применение эзетимиба в комбинации со статинами. Нежелательные реакции были выявлены у пациентов, принимающих эзетимиб в комбинации со статинами (n = 11308) в сравнении с монотерапией статинами (n = 9261).
5 Дополнительные нежелательные реакции, указанные в отчете пострегистрационного применения эзетимиба. В связи с тем, что данные нежелательные реакции были выявлены с помощью полученных спонтанных сообщений, частота их развития неизвестна и не поддается оценке.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит в основном дозозависимый характер.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
У пациентов, получающих терапию розувастатином, может выявляться протеинурия. Изменение количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдалось менее чем у 1 % пациентов, получавших 10-20 мг розувастатина, и у приблизительно 3 % пациентов, получавших 40 мг розувастатина. Незначительное изменение количества белка (+) в моче отмечалось при приеме дозы 20 мг (при фоновом уровне от отсутствия до следовых количеств). В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек (в настоящий момент причинно-следственной связи между развитием протеинурии и острым или прогрессирующим заболеванием почек не выявлено).
На фоне применения розувастатина наблюдалась гематурия, по данным клинических исследований она развивалась редко.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Нарушения со стороны скелетных мышц, например, миалгия, миопатия (включая миозит), и в редких случаях рабдомиолиз (с наличием острой почечной недостаточности или без нее) были зарегистрированы у пациентов при применении розувастатина, особенно при применении доз более 20 мг.
При приеме розувастатина наблюдалось дозозависимое повышение активности КФК в плазме крови. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и обратимым. В случае повышения активности КФК в плазме крови, превышающей более чем в 5 раз ВГН, следует отменить прием препарата.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
При применении розувастатина, как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, наблюдается дозозависимое повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови у небольшого числа пациентов, которое в большинстве случаев протекало бессимптомно и обратимо.
Частота сообщений о случаях рабдомиолиза, серьезных нарушений со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови) была больше при приеме розувастатина в дозе 40 мг.
При применении некоторых статинов сообщалось о следующих нежелательных реакциях:
• нарушения сна, в том числе бессонница и кошмарные сновидения;
• амнезия;
• сексуальная дисфункция;
• депрессия;
• редкие случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии (см. раздел «Особые указания»).
Лабораторные и инструментальные данные
Последовательные клинически значимые повышения активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови (активность АЛТ и/или АСТ, в 3 и более раз превышающая ВГН) были сопоставимы при применении эзетимиба в монотерапии (0,5 %) и при приеме плацебо (0,3 %). При одновременном применении эзетимиба и статина частота возникновения данного нежелательного явления составила 1,3 % у пациентов, получавших комбинацию эзетимиба и статина, и 0,4 % у пациентов, получавших статин в монотерапии. Такое повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови обычно протекало бессимптомно, не сопровождалось развитием холестаза и возвращалось к исходному значению как при продолжении терапии, так и после отмены препарата (см. раздел «Особые указания»).
В клинических исследованиях с применением эзетимиба о повышении активности КФК, превышающей в 10 и более раз ВГН, сообщалось у 4 из 1674 (0,2 %) пациентов, получавших эзетимиб в монотерапии, по сравнению с 1 из 786 (0,1 %) пациентов, получавших плацебо, и у 1 из 917 (0,1 %) пациентов, получавших эзетимиб одновременно со статином, по сравнению с 4 из 929 (0,4 %) пациентов, получавших статин в монотерапии. Повышения частоты развития миопатии или рабдомиолиза, связанных с применением эзетимиба, по сравнению с соответствующей контрольной группой (плацебо или монотерапия статином) не наблюдалось.

Передозировка

В случае передозировки необходимо проводить симптоматическую терапию и поддерживающие мероприятия.
Розувастатин
При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не меняются. Необходим контроль функции печени и сывороточной активности КФК. Гемодиализ неэффективен.
Эзетимиб
В клинических исследованиях применения эзетимиба в дозе 50 мг в сутки у 15 здоровых добровольцев в течение 14 дней или 40 мг в сутки у 18 пациентов с первичной гиперхолестеринемией в течение 56 дней была отмечена хорошая переносимость препарата. При однократном введении внутрь эзетимиба в дозах 5000 мг/кг крысам и мышам и 3000 мг/кг собакам проявлений токсичности не наблюдалось.
Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимибом, большинство из которых не сопровождалось развитием нежелательных реакций (а в случае их возникновения они не являлись серьезными).

Фармакотерапевтическая группа

комбинированное гиполипидемическое средство (ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор + ингибитор абсорбции холестерина)

Код АТХ

C10BA06

Перечень вспомогательных веществ

Лактоза, лактозы моногидрат
Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.
Натрий
Данный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 1 таблетку, то есть, по сути, не содержит натрия.

Срок годности

3 года. Не применять препарат по истечении срока годности.

Условия хранения

При температуре не выше 25°С, в оригинальной упаковке (блистер).
Хранить в недоступном для детей месте.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг + 10 мг, 20 мг + 10 мг, 40 мг + 10 мг.
По 10 таблеток в блистере из комбинированного материала ОПА/Ал/ПВХ – фольги алюминиевой (OPA/Al/PVC-aluminium foil).
По 3, 6 или 9 блистеров (по 10 таблеток) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Наименование юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение, адрес

АО «КРКА, д.д., Ново место», Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения

Производитель

АО «КРКА, д.д., Ново место», Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения

Наименование и адрес организации, принимающей претензии потребителей

ООО «КРКА-РУС», 125212, г. Москва, Головинское шоссе, дом 5, корпус 1
Тел.: +7 (495) 981-10-95, факс: +7 (495) 981-10-91